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¿Ciencia aplicada? ¿Técnica básica?
Se atribuye a Deng Xiaoping, como expresión de su
pragmatismo político, la frase “gato blanco o gato negro,
lo importante es que cace ratones”. Qué más da si los obje-
tivos se consiguen de una manera o de otra, lo importante
es que se consigan.
Tal aforismo es frecuentemente tomado como ejemplo
de actitudes poco recomendables, incluso deplorables, y
puestas como ejemplo negativo ya que suponen el olvido
del papel que la ética debe desempeñar en la consecución
de los objetivos. Existe un consenso moderno en suponer
que no todo vale en la actividad política y que ni siquiera la
búsqueda del beneficio del pueblo puede sustentarse sobre
la ausencia de un procedimiento válido.
De igual forma que a la política, habitualmente se atri-
buye a la actividad “técnica” un carácter aplicado, que
supone igualmente un criterio finalista a su desempeño.
Queremos aviones que vuelen, con independencia de que
conozcamos en detalle las normas de mecánica de fluidos
que lo sustentan.
D
ossier
Importancia de los estudios mecanísticos
en la medicina basada en pruebas
¿Cómo cazamos los ratones?
Carlos López Borgoñoz
La Aspirina, desarrollada por la firma Bayer. (foto de Curtis Gregory Perry, www.flickr.com/photos/curtisperry/)
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Una importante diferencia entre la actividad política y la
técnica es que en la segunda es admisible el ensayo-error;
aunque no sea éste un procedimiento que provea de un co-
nocimiento óptimo, ni generalizable, ha sido tradicional-
mente útil para resolver problemas concretos, y si no, que
se lo pregunten a los hermanos Wright (y probablemente a
su traumatólogo).
Dicho carácter aplicado diferencia también los términos
“ciencia” y “técnica”, ya que mientras es apropiado hablar
de “ciencia básica”, no lo es hablar de “técnica básica”.
Mientras la ciencia sería una actividad encaminada a cono-
cer mejor el mundo que nos rodea, sin más, la técnica sería
un compendio de actividades encaminadas a satisfacer ne-
cesidades concretas de los seres humanos, como calentarse
o desplazarse más rápido.
Una supone conocimiento “per se”, la otra conocimiento
“para algo”. Según esta visión, la expresión “técnica bási-
ca” sería absolutamente contradictoria y sin sentido. Mien-
tras que la descripción de las leyes de la termodinámica
sería una actividad científica, el desarrollo de una estufa
sería una actividad técnica.
Así como el pragmatismo a cualquier precio supone un
cierto “embrutecimiento” intelectual, de igual forma los
científicos tienden a sentir indiferencia hacia las discipli-
nas técnicas en el sentido de que no suponen conocimien-
to puro, sino “simplemente” intentan arreglar problemas.
Dicha actitud se encuentra a menudo detrás del desinterés
que podemos encontrar entre algunos miembros del cuerpo
académico de facultades de ciencias experimentales hacia
la docencia o la divulgación científica, actividades que, tal
vez por “servir para algo”, entorpecen lo que ellos entien-
den como la verdadera actividad científica.
Sin embargo, en las fronteras entre la ciencia y la técnica
(quién sabe si también en la política u otras ciencias socia-
les) tenemos territorios en los que sería dudosa la adscrip-
ción estrictamente finalista y en las que cabría reivindicar
su carácter básico o de “conocimiento per se”. ¿Es que no
se desarrollan láseres más y más energéticos en los centros
de fotónica, independientemente de su aplicación inmedia-
ta? ¿No podemos ver en los textos de los economistas clá-
sicos, como Smith, Marx o Malthus, especulación teórica,
lejos de la aplicación práctica?
Por otra parte, ¿no es cierto que la farmacología se parece
más a la técnica, en tanto que desarrolla medicamentos, que
se usan para curar, que al estudio de la química y biología,
ciencias especulativas de las que deriva?
Mientras que se ha reivindicado desde sectores ingenie-
riles y tecnológicos la necesidad de la exploración básica
de aspectos técnicos de la realidad, que ya encontrarían su
aplicación en el futuro, se ha acusado desde sectores cien-
tíficos a la ciencia farmacológica de atender excesivamente
a sus aspectos “técnicos”, es decir, de atender a la eficacia
en humanos sin atender suficientemente a los aspectos me-
canísticos de los medicamentos, o sea, a cómo funcionan
en el organismo.
Gato blanco o gato negro, se diría, lo importante es que
cace ratones.
¿Para qué necesito saber cómo funciona un medicamen-
to, mientras funcione?
Farmacodinamia en la EBM (Medicina basada en
pruebas)
El reciente desarrollo a finales del siglo XX de la “medi-
cina basada en pruebas” (evidence based medicine, EBM),
ha contribuido a tal confusión, exponiendo claramente este
criterio pragmático de la búsqueda de alternativas terapéu-
ticas, sistematizando tanto el desarrollo de nuevos trata-
mientos (no solo farmacológicos) como la evaluación de
los existentes.
Es conocido el caso del desarrollo de medicamentos de
los cuales se ha conocido antes su eficacia que su mecanis-
mo, y que han sido exitosos, lo que parecería sustentar esta
visión “técnica” de la farmacología.
El caso más espectacular puede que sea la aspirina, desa-
rrollada por Hoffman para la firma Bayer, hace ya más de
un siglo, a partir de formulaciones ancestrales basadas en
la corteza del sauce. No fue hasta la década de los 70 del
s. XX, que un grupo de investigadores liderados por Sir
John Vane consiguió elucidar su mecanismo de acción, o
mecanismos de acción, mediante la interacción del ácido
acetilsalicílico con diferentes receptores, que le confieren
su carácter antiinflamatorio y antiagregante plaquetario.
El procedimiento “técnico” del ensayo y el error fueron
decisivos en la utilización del desarrollo de la aspirina, le-
jos de un proceso planificado de diseño farmacológico.
Hoy sabemos, sin embargo, que la acción de la aspirina
supone un no despreciable cargamento de efectos adversos,
fundamentalmente centrados en su potencial para generar
hemorragias, generalmente digestivas, aunque también ce-
rebrales o de otros territorios.
En alguna ocasión se ha manifestado que la aspirina, en
base a los criterios modernos, no habría sido aprobada por
las agencias reguladoras actuales.
Sin duda, una adecuada planificación del desarrollo, in-
cluyendo las pertinentes pruebas preclínicas “in vitro” y en
animales, habrían puesto de manifiesto este potencial de
efectos adversos y hubiera permitido una mejor evaluación.
Dicha circunstancia apoyaría la necesidad de no olvidar el
carácter científico de la farmacología.
Así, el procedimiento de ensayo y error no es, evidente-
mente, el método que hoy se acepta como el más adecuado
¿No es cierto que la farmacolo-
gía se parece más a la técnica,
en tanto que desarrolla me-
dicamentos, que se usan para
curar, que al estudio de la quí-
mica y biología, ciencias espe-
culativas de las que deriva?
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para el desarrollo de medicamentos y otras terapias médi-
cas.
En el entorno de la Medicina Basada en Pruebas, el es-
tudio de los aspectos mecanísticos (el mecanismo de ac-
ción de los medicamentos, la “farmacodinamia”) supone
un paso imprescindible (conjuntamente con los impactos
económicos, pero de eso ya hablaremos) en el desarrollo
de los mismos.
De hecho, en la página web
1
de la Agencia Española del
Medicamento, (la institución encargada de la evaluación de
medicamentos para su aprobación y utilización en España),
podemos leer que:
“Para que un medicamento sea autorizado tiene que
pasar por varias etapas de investigación que tienen como
objetivo demostrar la calidad, eficacia y seguridad del me-
dicamento. Las fases de la investigación con medicamentos
abarcan la investigación básica, los ensayos preclínicos o
en animales, y los ensayos clínicos en humanos”.
“El descubrimiento de un nuevo medicamento implica
procesos como la identificación de candidatos, su síntesis,
caracterización, rastreo y pruebas de eficacia terapéuti-
ca.”
“Tras la investigación básica, las moléculas que resultan
más prometedoras son estudiadas en animales y en mode-
los de laboratorio para evaluar su seguridad y actividad
biológica. Estos estudios pretenden conocer los efectos
del medicamento a distintas dosis en diferentes órganos y
sistemas, o cómo se va a distribuir o eliminar el medica-
mento en el organismo. Se hacen estudios químicos y far-
macéuticos sobre el compuesto para conocer su estabilidad
o pureza, pruebas de fabricación para determinar si será
posible fabricarlo a gran escala, y estudios para preparar
la formulación adecuada para su administración.
El principal objetivo de estos estudios es evaluar de for-
ma rigurosa la seguridad del compuesto y las expectativas
de eficacia antes de empezar los estudios en humanos”
Aplicación de la ciencia básica a la mejora de trata-
mientos. El ejemplo de la terapia del ictus
A tal efecto, el desarrollo de modelos animales que re-
produzcan adecuadamente los procesos patológicos en
humanos revisten una gran importancia y su estudio se ha
desarrollado en gran manera en los últimos años, hasta el
punto en que se publican libros enteros dedicados a la co-
rrecta modelización de los mismos. Un ejemplo de ello es
la reciente publicación de “Guía de recomendaciones en la
aplicación de modelos animales para el estudio del ictus”
de García-Bonilla et. al. (Neurologia.2011; 26 :105-10 -
vol.26 núm 02)
2
Un interesante ejemplo de la necesaria colaboración
técnica y científica, aplicada y conceptual, del desarrollo
de terapias en humanos es la conferencia
STAIR (Stroke
Therapy Academic Industry Roundtable). Se trata de
una reunión periódica bienal de miembros de la indus-
tria farmacéutica con miembros del entorno académico y
miembros de las agencias reguladoras (FDA, EMA) con
el fin de mejorar la eficiencia de los procesos de nuevas
terapias en el tratamiento del Ictus.
Entre sus objetivos fundamentales destaca
3
:
“... mejorar la calidad de los estudios preclínicos de te-
rapias propuestas para el ictus. Los que se han venido ha-
ciendo hasta ahora, aunque reconocidos como razonables,
no han venido siendo correctamente monitorizados ni vali-
dados con rigor. Se han producido importantes avances en
relación con la calidad y la amplitud adecuadas de los es-
tudios preclínicos que se llevan a cabo con los tratamientos
candidatos para asegurar una mejor traslación a la clínica
humana. Las recomendaciones actualizadas STAIR refuer-
zan las sugerencias previas acerca de que la definición de
la dosis-respuesta y de la ventana terapéutica de forma
reproducible, conjuntamente con los resultados histológi-
cos y funcionales en múltiples especies animales, con un
control fisiológico apropiado es el procedimiento apropia-
do. Las recomendaciones actualizadas STAIR incluyen: los
fundamentos de la investigación científica de calidad de-
ben ser conseguidos gracias a la eliminación de sesgos de
la aleatorización y evaluación de las muestras definiendo
criterios de inclusión / exclusión a priori, de un cálculo
adecuado de la potencia de los estudios y del tamaño de
las muestras así como poniendo de manifiesto los conflictos
de los potenciales conflictos interés de los investigadores.
Después de las evaluaciones iniciales en animales machos
jóvenes y sanos, más estudios se deben realizar en hem-
bras, animales de más edad y con comorbilidades como
la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia. Otra
consideración es el uso de biomarcadores clínicamente re-
levantes en estudios con animales. Aunque las recomen-
daciones no se puede validar hasta que terapias eficaces
basadas en ellas hayan surgido de los correspondientes
ensayos clínicos, se espera que la adhesión a las mismas
puede aumentar las posibilidades de éxito.”
Cada línea del texto precedente merece una explicación,
que ilustra claramente el objetivo del presente artículo:
“...
mejorar la calidad de los estudios preclínicos de
terapias propuestas para el ictus.
En primer lugar se pone de manifiesto el interés de me-
jorar el estudio de los aspectos básicos, la farmacodinamia,
de los tratamientos candidatos.
Los que se han venido haciendo hasta ahora, aunque
reconocidos como razonables, no han venido siendo co-
rrectamente monitorizados ni validados con rigor.
Hasta la fecha, pocos tratamientos han demostrado efi-
En el entorno de la Medicina
Basada en Pruebas, el estudio
de los aspectos mecanísticos
supone un paso imprescindible
en el desarrollo de los medica-
mentos.
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cacia en el tratamiento del ictus, a pesar de los ingentes
esfuerzos realizados tanto desde la industria como desde
las instituciones académicas. Se ha atribuido a la deficiente
investigación clínica, la causa de dicho fracaso.
Se han producido importantes avances en relación
con la calidad y la amplitud adecuadas de los estudios
preclínicos que se llevan a cabo con los tratamientos
candidatos para asegurar una mejor traslación a la clí-
nica humana.
Fijémonos que atribuye a la necesidad de mejorar la in-
vestigación básica, a la necesidad de mejorar los ensayos
clínicos; a diseñarlos mejor, a tener más éxito en sus desen-
laces. Es un ejemplo de fomento de la investigación básica/
aplicada. Estrictos criterios éticos deben ser aplicados a la
investigación con seres humanos: ¿es ético iniciar ensayos
clínicos en humanos, basados en el éxito de terapias con
animales, sin haber diseñado correctamente estos estudios
previos?
Las recomendaciones actualizadas STAIR refuerzan
las sugerencias previas acerca de que la definición de la
dosis-respuesta
Es habitual que en los experimentos animales se empleen
dosis muy altas de los medicamentos, ya que se pretende
asegurar que la falta de efecto nunca sería consecuencia
de la escasez de dosis. El metabolismo de las ratas y los
humanos es diferente y muchas veces las dosis estudiadas
no tienen nada que ver con las que serían adecuadas en hu-
manos. Mientras que los estudios de dosis-respuesta (Fase
II de investigación clínica) se reservan a los humanos, es-
tudiando el equilibrio de diferentes dosis entre los bene-
ficios y los efectos adversos, las recomendaciones STAIR
sugieren hacer tales pruebas ya en animales, con el fin de
obtener una mejor orientación en las pruebas con humanos.
Ello supone, por supuesto, un considerable encarecimiento
y dificultad en los estudios.
y de la ventana terapéutica de forma reproducible,
Igualmente, debido a los diferentes metabolismos de ani-
males y humanos, una terapia que debe aplicarse en huma-
nos antes de unas horas, debe ser eficaz en animales a los
pocos minutos. Un día en una rata puede ser equivalente a
un mes en un ser humano. Para hacer trasladables los estu-
dios a los ensayos con humanos, la ventana terapéutica (el
tiempo en el que puede ser aplicado un tratamiento), debe
ser comparable.
conjuntamente con los resultados histológicos y fun-
cionales en múltiples especies animales,
Deben llevarse a cabo los estudios atendiendo a la cu-
ración visible de los animales, pero también al estado mi-
croscópico de los tejidos animales. Y no basta solo en ratas
o ratones, sino que los estudios deben llevarse a cabo en
animales superiores, como perros o monos. Se dice con fre-
cuencia (y en lesiones que tienen que ver con la perfusión
sanguínea el tamaño absoluto importa), que un ictus en hu-
manos es mayor en tamaño al cerebro entero del ratón, y
con frecuencia, al ratón entero.
con un control fisiológico correcto es el procedimiento
apropiado. Las recomendaciones actualizadas STAIR
incluyen: los fundamentos de la investigación científica
de calidad deben ser conseguidos gracias a la elimina-
ción de sesgos de la aleatorización
Con frecuencia, los estudios animales no son aleatoriza-
dos (como sí lo son los buenos ensayos en humanos), es
decir, que los animales no se asignan al grupo de tratamien-
to o al grupo control al azar, sino que los investigadores
los ponen en uno u otro grupo sin criterios definidos. Ello
puede introducir errores en la interpretación de resultados,
pues inconscientemente el investigador puede poner en un
grupo u otro los ratones que se mueven mejor, o al revés,
tienen más inclinación a escoger primero los que se mueven
menos. En realidad, la correcta sugerencia es la asignación
ciega del tratamiento, es decir, que el investigador no sepa
a qué animales está aplicando el tratamiento o el control.
y evaluación de las muestras definiendo criterios de
inclusión / exclusión a priori,
Al igual que se hace con humanos, se debe decidir a prio-
ri qué animales van a ser estudiados, si deben tener una
determinada edad o si deben tener unas determinadas ca-
racterísticas de peso o de cualquier otra circunstancia. Las
muestras así son homogéneas entre ambos grupos.
de un cálculo adecuado de la potencia de los estudios
y del tamaño de las muestras
Habitualmente, las muestras animales son pequeñas…
¿Por qué si son necesarios centenares de humanos para
captar pequeñas diferencias entre tratamientos, van a ser
necesarias solo 10 o 12 ratas para reproducir el efecto te-
rapéutico?
así como poniendo de manifiesto los conflictos de los
potenciales conflictos interés de los investigadores.
Habitualmente se considera a la ciencia básica libre de
la influencia de los intereses comerciales, pero eso no debe
ser así en la evaluación de potenciales tratamientos farma-
cológicos. Los investigadores deben hacer público si tienen
algún interés en el resultado de los estudios.
Después de las evaluaciones iniciales en animales ma-
chos jóvenes y sanos, más estudios se deben realizar en
hembras, animales de más edad y con comorbilidades
como la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterole-
mia.
Esa es la secuencia habitual de la investigación en hu-
manos; primero se estudian voluntarios sanos y después
estudiamos los pacientes, atendiendo a sus características
y posibles enfermedades concomitantes que puedan tener
¿Es ético iniciar ensayos clíni-
cos en humanos, basados en el
éxito de terapias con animales,
sin haber diseñado correcta-
mente estos estudios previos?
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influencia en el desenlace del estudio. Tales pruebas enca-
recen y dificultan los estudios como animales, pero intro-
ducen una calidad metodológica que pueden reducir la ex-
posición innecesaria de humanos a medicamentos a prueba,
así como naturalmente reducir costes de ensayos clínicos
más caros aún, e innecesarios.
Aunque las recomendaciones no se puede validar has-
ta que terapias eficaces basadas en ellas hayan surgido
de los correspondientes ensayos clínicos, se espera que
la adhesión a las mismas puede aumentar las posibilida-
des de éxito.”
El pensamiento crítico necesario aplicado a estas consi-
deraciones: no se podrá decir que estas recomendaciones
sean adecuadas, hasta que no se haya demostrado con un
incremento en la tasa de éxito de los ensayos clínicos y
la aplicación de nuevas terapias surgidas de este modo de
pensamiento. Hasta entonces simplemente será una creen-
cia o una hipótesis plausible.
Como consecuencia de la publicación de las recomenda-
ciones STAIR, diversas publicaciones estudiaron si cabía
atribuir a deficiencias en la investigación preclínica los fra-
casos de diferentes tratamientos a la hora de ser aplicados
a humanos.
Un ejemplo de ello fue el prometedor producto NXY-
059; tras unos prometedores estudios previos en animales
e incluso en las primeras etapas de investigación en huma-
nos, los grandes ensayos clínicos SAINT-I y SAINT-II no
fueron capaces de confirmar la eficacia del compuesto.
En relación a ello, Feuerstein et. al. proponían en 2007:
(Feuerstein et al. “Missing steps in the STAIR case: a Trans-
lational Medicine perspective on the development of NXY-
059 for treatment of acute ischemic stroke”. Journal of
Cerebral Blood Flow & Metabolism (2008) 28, 217–219)
4
“El continuo fracaso en la aprobación de nuevos fár-
macos para el tratamiento del ictus se ha reproducido re-
cientemente de nuevo por los ensayos clínicos SAINT, que
ponían a prueba el NXY-059 en el tratamiento del ictus
agudo. La decepción fue aumentada por el hecho de que
dicho compuesto era considerado muy prometedor en base
a los datos preclínicos. Teniendo en cuenta que a pesar de
que los ensayos SAINT I / II incluyeron muchas de las di-
rectrices STAIR, se sigue sin alcanzar la eficacia esperada,
existe una clara necesidad de continuar y analizar el ca-
mino a seguir para el descubrimiento de fármacos para el
tratamiento del ictus. Para ello, llamamos a la creación
de un consorcio que incluya a la academia, al gobierno
(FDA / NIH), y las asociaciones de la industria farmacéu-
tica para definir este camino. También es imprescindible
que se preste más atención a la evolución de la medicina
traslacional. Una cuestión clave en este sentido es la ne-
cesidad de dedicar más atención a las características de
la interacción del fármaco candidato con su diana, y su
relación con objetivos farmacodinámicos. Es igualmente
importante que se lleven a cabo esfuerzos para demostrar
que los resultados visibles del medicamento están relacio-
nados con el supuesto mecanismo de acción del compues-
to. El desarrollo de tecnologías que permitan una mejor
evaluación de estos parámetros, especialmente en modelos
in vivo son primordiales. Por último, deben evaluarse una
selección de pacientes racional y nuevas escalas de valo-
ración de los resultados elaboradas según un modelo de
diseño adaptativo”
El interés en la evaluación de los programas preclínicos
y básicos del desarrollo de medicamentos, ha llevado a mu-
chos expertos a aplicar a ello las herramientas más destaca-
das de la EBM, como puede ser la revisión sistemática (o
meta-análisis) de los estudios existentes en animales, algo
que hasta muy recientemente estaría reservado a los ensa-
yos en humanos.
Un ejemplo de ellos es el estudio llevado a cabo por Bus-
tamante et al., tan reciente que en estos momentos se en-
cuentra publicado únicamente en versión online, en el que
se analiza sistemáticamente el desarrollo pre-clínico de un
neuroprotector, la citicolina. (Bustamante et al. “Citicoli-
ne in pre-clinical animal models of stroke: a meta-analysis
shows the optimal neuroprotective profile and the missing
Los animales no se asignan al
grupo de tratamiento o al gru-
po control al azar, sino que los
investigadores los ponen en
uno u otro grupo sin criterios
definidos, pudiendo introducir
errores en la interpretación de
resultados.
Logotipos de la FDA norteamericana y la EMA europea (foto: archivo)
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steps for jumping into a stroke clinical trial”. J Neurochem.
2012 Jul 28)
5
. En el estudio se destaca que:
“Se han documentado acciones neuroprotectoras de la
citicolina en el tratamiento del ictus. En el presente estudio
se ha llevado a cabo una revisión sistemática y un meta-
análisis para evaluar las pruebas existentes de ello. De 64
estudios identificados de citicolina en modelos animales,
solo se han incluido aquellos que describen ictus isquémico
oclusivo y que incluyen datos sobre el volumen del infarto
y / o el resultado neurológico (14 estudios, 522 animales).
En general, la calidad de los estudios fue moderada (5,
4-6)*, mientras que la ausencia de estudios con animales
con comorbilidades, hembras, animales viejos o diferen-
cias de tensión indican que los estudios no cumplieron con
las recomendaciones STAIR. El meta-análisis de diferencia
de medias ponderada mostró que la citicolina reduce el vo-
lumen del infarto en un 27,8% [(19,9%, 35,6%), p <0,001].
En el análisis estratificado, el efecto de la citicolina en la
reducción de volumen del infarto fue mayor en modelos
oclusivos proximales de la arteria cerebral media (MCA),
en comparación con la oclusión distal. Por otra parte, la
eficacia era superior utilizando dosis múltiples en vez de
una sola dosis y también cuando se administraron otros
tratamientos concomitantes, en comparación con la mono-
terapia con citicolina, el único factor independiente identi-
ficado en la meta-regresión. La citicolina mejoró el déficit
neurológico en un 20,2% [(6,8%, 33,7%), p = 0,015], pero
solo cuatro estudios que incluían 176 animales registraron
estos datos. En conclusión, este meta-análisis proporciona
una demostración de la eficacia de la citicolina en modelos
animales de ictus y muestra el perfil óptimo neuroprotector
y los requisitos que pruebas de laboratorio que faltan antes
de saltar a los ensayos clínicos.”
*Media de 5, con intervalo de confianza entre 4 y 6, en
una escala de calidad entre 0 y 10. N del traductor.
En julio de 2012 se publicó un ensayo clínico en la re-
vista Lancet según el cual no se pudo confirmar el efecto
de citicolina en el tratamiento del ictus agudo, tras 7 años
de trabajo, la inclusión de 2,298 pacientes y la inversión de
más de 10 millones de euros. (Dávalos et al. “Citicoline in
the treatment of acute ischaemic stroke: an international,
randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS
trial)”. The Lancet, Volume 380, Issue 9839, Pages 349 -
357, 28 July 2012)
6
.
¿Se hubiera obtenido un resultado positivo, en el caso de
haber prestado más atención a la investigación preclínica y
haber incluido en el diseño las recomendaciones derivadas
de un análisis sistemático de los datos?
Gato blanco o gato negro, lo importante es que cace rato-
nes…de laboratorio.
1- http://www.aemps.gob.es
2- http://goo.gl/IbqUw9
3- http://goo.gl/b1luEd (traducción del autor)
4- http://goo.gl/K6rDsk (traducción del autor)
5- http://goo.gl/WcWeyc (la traducción que aquí se muestra es del autor)
6- http://goo.gl/rvjJUC